Hiv-medicatie en gewichtstoename

Kiezen van hiv-medicatie: een gewichtige zaak

Gewichtstoename kan gezien worden als een Jekyll en Hyde binnen hiv. Enerzijds werd gewichtstoename van oudsher in verband gebracht met betere lange termijn uitkomsten bij mensen met hiv, anderzijds vormt meer recent gewichtstoename een belangrijke bijwerking van antiretrovirale therapie (ART). Dit verhoogt mogelijk het risico op cardiovasculaire (CV) problematiek en kan de kwaliteit van leven van mensen met hiv negatief beïnvloeden.¹ Studies toonden aan dat mensen die switchen naar tenofovir alafenamide (TAF) en/of integrase strand transfer inhibitors (INSTI’s) geconfronteerd kunnen worden met gewichtstoename.^1,2 Sinds kort zijn er ook Nederlandse data beschikbaar waaruit duidelijk wordt dat 1 op de 10 viraal onderdrukte mensen met hiv in Nederland na de switch naar TAF en/of INSTI’s een gewichtstoename van ≥ 10% ervaart.³

TAF-switch in Italiaanse retrospectieve studie

Een Italiaanse studie van Taramasso et al. (2020) heeft specifiek voor TAF onderzocht welke invloed het overstappen van een tenofovir disoproxil fumaraat (TDF)-bevattend regime TDF/emtricitabine/rilpivirine (TDF/FTC/RPV) naar een combinatie met TAF (TAF/FTC/RPV) op het gewicht heeft. In een retrospectieve analyse werden gewichtsveranderingen bij 252 mensen met hiv gerapporteerd. Zij waren allen afkomstig uit één centrum en maakten tussen januari 2017 en december 2018 deze switch. Van hen waren tenminste twee gewichtsmetingen in het voorafgaande jaar en twee gewichtsmetingen in het jaar na de switch beschikbaar. De deelnemers aan deze studie waren gemiddeld 51,2 jaar, 65% was man en gemiddeld hadden ze 18 jaar een hiv-infectie. Ze hadden allemaal hiv-RNA < 50 kopieën/ml en het gemiddeld aantal CD4-positieve T-cellen bedroeg 744 cellen/µl.¹

Ten tijde van de eerste gewichtsmeting, 12 maanden voor de switch, bedroeg het gemiddelde gewicht 73,8 kg. Zes maanden voor de switch was het gewicht hetzelfde. Drie maanden na de switch was het gemiddelde gewicht gestegen tot 77,7 kg; na 6 maanden was dit 75,5 kg. Bij vrouwen (p<0,001), mensen met een hogere body mass index (BMI) (> 25 kg/m²) (p<0,001), een lager aantal CD4-positieve T-cellen (≤ 500 cellen /µl) (p=0,009) en een geschiedenis van intraveneus middelengebruik (p=0,001) was sprake van significante verandering in gewicht tussen maand 6 voor de switch en 3 maanden na het switchen naar een TAF-bevattend regime. Wat betreft overgewicht en obesitas had 34,5% overgewicht (BMI 25-29,9 kg/m²) en 13,9% was obees (BMI ≥30 kg/m²) 12 maanden voor de switch. Zes maanden na de switch had 37,3% overgewicht en was 15,5% obees. Er waren tevens aanwijzingen dat de gewichtstoename aanhield in het jaar na de switch naar TAF. De onderzoekers concludeerden dat de geobserveerde gewichtstoename waarschijnlijk gerelateerd was aan de switch naar TAF, omdat er naast de switch van TDF naar TAF geen andere verandering in hun ART-regime had plaatsgevonden.

Deze studie kende een aantal beperkingen. Zo hadden de onderzochte deelnemers een hoog aantal CD4-positieve T-cellen en bijna de helft van hen had overgewicht, waardoor de gegevens mogelijk niet representatief zijn voor alle mensen met hiv. Verder zijn geen gegevens verzameld over het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen en leefstijlgewoonten die mogelijk van invloed konden zijn op de gewichtsveranderingen tijdens de onderzoeksperiode.¹

TAF-switch in Amerikaanse cohortstudie

Vergelijkbare bevindingen vloeiden ook voort uit een grootschalige Amerikaanse studie met 6.908 mensen met hiv die overstapten van TDF op TAF. Ook hier ging het om ART-ervaren en virologisch onderdrukte mensen. Het merendeel behield – afgezien van TDF – alle andere retrovirale middelen, en 20.7% switchte gelijktijdig ook van een non-INSTI naar een INSTI. Tijdens het gebruik van TDF was de gemiddelde gewichtsverandering +0,2 tot +0,7 kg/jaar. Het switchen naar TAF was geassocieerd met gemiddeld +1,8 tot +4,5 kg/jaar gewichtstoename die met name in de eerste 9 maanden na de switch bij alle deelnemers aan de studie optrad, ongeacht het wel of niet gebruiken van of switchen naar een INSTI. Na deze periode van verhoogde gewichtstoename, werd  de snelheid van gewichtstoename weer vergelijkbaar met de snelheid van gewichtstoename van voor de switch. De auteurs concluderen dat deze gewichtstoename vooral aan het switchen naar TAF kan worden toegeschreven.²

Net als voorgaande studie kent ook deze studie zijn beperkingen. Door het ontbreken van een cohort dat TDF bleef gebruiken, kon er geen directe vergelijking gemaakt worden tussen groepen op hetzelfde moment in tijd. De onderzoekers hebben dit echter ondervangen door per patiënt de gewichtsverandering voor switch en na switch te vergelijken. Daarnaast was het door de studieopzet niet mogelijk om te differentiëren tussen het stoppen van TDF of het starten van TAF als oorzaak van de gewichtsverandering.

TAF-, INSTI- en TAF+INSTI-switch in Nederlandse cohortstudie

Ook in Nederland is de kwestie van gewichtstoename bij TAF en INSTI’s onderzocht. Een recente studie van Verburgh et al. (2022) bracht dit in kaart. Het doel was om het aantal mensen vast te stellen dat ≥ 10% gewichtstoename ervoer nadat zij geswitcht waren naar ofwel een TAF-bevattend regime, ofwel een INSTI-bevattend regime of een regime met een combinatie van TAF+ INSTI. Tevens werden factoren die in verband konden worden gebracht met ≥ 10% gewichtstoename beoordeeld en werd bestudeerd wat de invloed van de gewichtstoename was op glucose, lipiden en bloeddruk. In totaal werden 5.091 mensen met hiv afkomstig uit het Nederlandse observationele ATHENA-cohort geïncludeerd in de studie. Zij waren ≥ 18 jaar, waren ≥ 12 maanden viraal onderdrukt (hiv-RNA <50 kopieën/mL, blips tot 200 kopieën/mL toegestaan) en waren TAF- en/of INSTI-naïef. Mensen die ten tijde van de switch medicatie gebruikten zoals corticosteroïden, antidepressiva of antipsychotica of aandoeningen hadden of ontwikkelden die van invloed op gewichtstoename konden zijn (zoals hypothyroïdie, Cushing-syndroom en congestief hartfalen), werden uitgesloten van de analyses. Dat gold ook voor mensen bij wie een dergelijke aandoening na het switchen naar een TAF- en/of INSTI-bevattend regime gediagnosticeerd werd. Gegevens verzameld tot februari 2020 (de start van de COVID-19 pandemie in Nederland) werden gebruikt.³

De deelnemers waren overwegend mannen (84,3%) en 71,8% was afkomstig uit westerse landen. De mediane leeftijd was 49,3 jaar en de mediane BMI voor switch was 24,2 kg/m². De mediane tijd sinds de hiv-diagnose was 10,7 jaar en de mediane tijd sinds het starten van ART was 8,6 jaar. In totaal switchten 1.544 mensen naar een TAF-bevattend regime, 2.629 naar een INSTI-bevattend regime en 918 naar een regime bestaande uit een combinatie van TAF + INSTI. Bij alle drie de groepen was sprake van ≥ 10% gewichtstoename (tabel 1) in ongeveer 1/10^e van de deelnemers; dit percentage was het hoogste bij de mensen die geswitcht waren naar een combinatie van TAF + INSTI. De mediane tijd waarin de ≥ 10% gewichtstoename werd bereikt bedroeg bij alle groepen 12 maanden.³

Tabel 1. Uitkomsten ≥ 10% gewichtstoename op 24 maanden na switch³

	Switch naar TAF-bevattend regime (n  = 1.544)	Switch naar INSTI-bevattend regime (n = 2.629)	Switch naar combinatie van TAF en INSTI-bevattend regime (n = 918)
Gewichtstoename         ≥ 10% binnen 24 maanden na switch	8,8%	10,6%	14,4%
Gecorrigeerde gemiddelde gewichtstoename in deelnemers met ≥ 10% gewichtstoename (kg)	+9,38 (95%-BI 7,93-10,83)	+9,59 (95%-BI 8,69-10,49)	+ 10,24 (95%-BI 8,75-11,74)

Opvallend was dat in alle groepen meer vrouwen (zowel van westerse als sub-Sahara Afrikaanse afkomst) dan mannen ≥ 10% gewichtstoename vertoonden. Daarnaast liepen mensen die het jaar voorafgaande aan de baseline van deze studie ≥ 1 kg gewichtsafname hadden en mensen < 40 jaar  een hoger risico op ≥ 10% gewichtstoename. Er bleken ook specifieke, groep gerelateerde risicofactoren voor ≥ 10% gewichtstoename te zijn (tabel 2).³ Aangezien >90% van de patienten die switchten naar TAF gelijktijdig TDF staakten, kon geen onderscheid gemaakt worden tussen een gewicht onderdrukkend effect van TDF danwel een gewicht toenemend effect van TAF.

Tabel 2. Specifieke risicofactoren voor ≥ 10% gewichtstoename naar groep³

	Switch naar TAF-bevattend regime (n  = 1.544)	Switch naar INSTI-bevattend regime (n = 2.629)	Switch naar combinatie van TAF en INSTI-bevattend regime (n = 918)
Risicofactor	– Ondergewicht op baseline – Hogere baseline CD8-cellen	– Huidige roker/opnieuw beginnen met roken – Staken van efavirenz of lopinavir in vergelijking met staken atazanavir	– Staken van efavirenz in vergelijking met staken atazanavir

De veranderingen in glucose, lipiden en bloeddruk waren bij de deelnemers die ≥ 10% gewichtstoename vertoonden groter in vergelijking met de deelnemers zonder deze mate van gewichtstoename, al moet gesteld worden dat de veranderingen op zichzelf bescheiden waren. De invloed van deze veranderingen, met name op het cardiovasculaire risico, is vooralsnog onbekend; de onderzoekers gaven aan dat er meer onderzoek nodig is om het cardiometabole risico op te helderen.³

Reversibiliteit van gewichtstoename

Ondanks dat meerdere studies gewichtstoename bij het gebruik van TAF en/of INSTI’s laten zien, is nog niet precies bekend hoe deze gewichtstoename veroorzaakt wordt. Er wordt hier wel onderzoek naar gedaan. Totdat daar meer over bekend is, is het niettemin belangrijk om te zoeken naar mogelijkheden om deze gewichtstoename te voorkomen of ongedaan te maken. Een optie die genoemd wordt, is het staken van TAF en/of INSTI’s om gewichtstoename weer ongedaan te maken.

Over dit onderwerp is recent aandacht geweest op het internationale infectieziekten-congres CROI (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) in februari 2023. Hier zijn twee studies gepresenteerd die specifiek hebben gekeken naar de verandering in gewicht nadat mensen met hiv met gewichtstoename bij gebruik van TAF en/of INSTI’s, deze middelen vervolgens weer staakten.

Stoppen van TAF in Zuid-Afrikaanse trial

De eerste studie was de CHARACTERISE trial, een vervolgonderzoek van een gerandomiseerde klinische trial in Zuid-Afrika (ADVANCE trial) waarin 1.053 mensen met hiv die voor het eerst startten met ART, gerandomiseerd werden naar een regime van TAF/FTC + dolutegravir (een INSTI), TDF/FTC+dolutegravir óf TDF/FTC+efavirenz. Eerder had deze ADVANCE studie laten zien dat deelnemers die startten met TAF/FTC+dolutegravir na 96 weken meer gewichtstoename hadden dan deelnemers die met één van de andere twee regimes startten (7,1 kg versus respectievelijk 4,3 kg en 2,3 kg), en vrouwen meer gewichtstoename hadden dan mannen.⁴

In de CHARACTERISE trial werden 172 van de 1.053 deelnemers uit de oorspronkelijke ADVANCE-trial allemaal op een ART-regime van TDF/lamivudine(3TC)+dolutegravir gezet⁵. Voor 70 van de 172 deelnemers betekende dit het switchen van TAF/FTC+dolutegravir naar TDF/3TC+dolutegavir. In de 52 weken na het switchen naar TDF/3TC+dolutegravir (stoppen van TAF en FTC, continueren van DTG) was de gewichtsafname slechts -0.2kg voor mannen en -1,6kg voor vrouwen.

Ondanks de beperking van een relatief kleine groep deelnemers, concludeerden de onderzoekers dat er sprake was van gewichtsafname na het stoppen van TAF, maar dat dit vooral voor vrouwen lijkt te gelden en slechts een gedeeltelijke afname van de eerdere gewichtstoename betreft.

Stoppen van TAF en/of INSTI’s in Nederlandse cohortstudie

Ook werden er resultaten gepresenteerd door de groep van Verburgh et al., als vervolg op de eerder hierboven beschreven Nederlandse studie. In dit onderzoek is gekeken naar de gewichtsverandering in de eerste 12 maanden na het stoppen van TAF en/of INSTI’s bij mensen met hiv die eerder ≥7% gewichtstoename ervaren hadden op een regime met TAF, INSTI of TAF+INSTI.⁶

In totaal waren er 1.512 mensen met hiv met ≥7% gewichtstoename bij het gebruik van TAF en/of INSTI’s. Hiervan stopten 214 deelnemers met TAF en/of INSTI, waarvan er bij 115 een gewichtsmeting na dit stopmoment beschikbaar was. Van deze 115 stopten 39 deelnemers TAF, 53 stopten INSTI en 23 stopten zowel TAF+INSTI. Bij het stoppen van TAF switchten zo’n 77% van TAF naar TDF en bij het stoppen van INSTI switchten 30% naar een protease-remmer, 7% naar efavirenz en 60% naar een andere non-nucleoside reverse transcriptase remmer.

In de 24 maanden tijdens gebruik van TAF en/of INSTI, was de gewichtstoename +4,5kg geweest bij de deelnemers die later TAF stopten, +4,8kg bij de deelnemers die later INSTI stopten en +4,1kg bij de deelnemers die later TAF+INSTI stopten. De gewichtsafname in de 12 maanden na stoppen van TAF, INSTI of TAF+INSTI was -1,9kg; -1,9kg en -2,6kg voor elk van deze groepen.

Door deze gewichtsafname veranderde de BMI categorie bij de deelnemers nauwelijks.
Meer jaren geleefd hebben met hiv – op het moment van stoppen van TAF en/of INSTI – was geassocieerd met meer gewichtsafname na stoppen. Er werden geen andere factoren gevonden die in verband werden gebracht met de hoeveelheid gewichtsafname na stoppen van TAF en/of INSTI.

De onderzoekers concludeerden dat er geen aanwijzingen waren voor snelle reversibiliteit van ≥7% gewichtstoename tijdens het gebruik van TAF en/of INSTI in de 12 maanden na het stoppen van TAF en/of INSTI. Er werd wel gewichtsafname gezien, maar slechts in beperkte mate.
De beperking van deze studie is het kleine aantal deelnemers, inclusief het beperkte aantal vrouwen. De onderzoekers benadrukken daarom dat meer onderzoek in grotere en verschillende cohorten nodig is om meer inzicht te krijgen in de reversibiliteit van gewichtstoename na het stoppen van TAF en/of INSTI.

Conclusie

Gewichtstoename is een frequent voorkomende bijwerking van het switchen naar op TAF- en/of INSTI-gebaseerde regimes en lijkt zich vaker voor te doen bij specifieke groepen.

Voor gewichtstoename na het switchen naar een TAF-bevattend regime lopen de volgende mensen met hiv mogelijk een verhoogd risico^1,3:

• vrouwen (van westerse en sub-Sahara Afrikaanse afkomst)
• mensen met een BMI ≥25 kg/m2
• CD4-positieve T-cellen ≤ 500 cellen/µl
• mensen < 40 jaar
• mensen die eerder gewichtsafname hadden
• mensen met ondergewicht op baseline
• hoger aantal CD8-cellen op baseline
• geschiedenis van intraveneus drugsgebruik

Voor gewichtstoename na het switchen naar een INSTI-bevattend regime lopen de volgende mensen met hiv mogelijk een verhoogd risico³:

• vrouwen (van westerse en sub-Sahara Afrikaanse afkomst)
• rokers en mensen die weer opnieuw zijn gaan roken
• mensen die het gebruik van efavirenz of lopinavir staken

Voor gewichtstoename na het switchen naar een TAF + INSTI-bevattend regime lopen de volgende mensen met hiv mogelijk een verhoogd risico³:

• vrouwen (van westerse en sub-Sahara Afrikaanse afkomst)
• mensen die het gebruik van efavirenz staken in vergelijking tot het staken van atazanavir

Over hoe deze gewichtstoename vervolgens weer ongedaan kan worden gemaakt, is nog niet veel bekend. Twee onderzoeken laten zien dat het stoppen van TAF en/of INSTI bij mensen met hiv die eerder op deze middelen flinke gewichtstoename hadden slechts tot een gedeeltelijke gewichtsafname leidde.

Met deze en andere beschikbare kennis met betrekking tot hiv-medicatie zal in de praktijk een goede gepersonaliseerde afweging gemaakt moeten worden welk ART-regime het meest geschikt is voor iemand. Het maken van de juiste keuze samen met het individu blijft dus een gewichtige zaak.